Le origini di San Benedetto Po risalgono ad un passato molto lontano.

Probabilmente esisteva, già in epoca romana, un insediamento sull'isola di Polirone, situata tra il fiume Po e il Lirone (così come in altre zone delle sponde del Po).

Quando nel 1007 Tedaldo di Canossa, nonno della contessa Matilde, fondò il Monastero di Polirone, in queste terre non rimanevano che pochissimi abitanti, riuniti attorno ad una piccola chiesa dedicata a Santa Maria, San Benedetto, San Michele arcangelo e San Pietro.

Con la fondazione del monastero, Tedaldo puntava a controllare (non solo spiritualmente) l’intero territorio e a garantire la navigazione sul fiume. I monaci che si stabilirono in quest'isola, infatti, furono impiegati per secoli nel consolidamento del tratto mantovano del corso del Po al fine di arginare i danni delle allora frequenti esondazioni. In quel periodo il fiume non era regolato dagli argini ma scorreva abbastanza liberamente per tutta la pianura, distruggendo con i suoi straripamenti il lavoro nei campi.

Determinante fu il contributo di Matilde di Canossa che nel 1077 donò l’abbazia a Gregorio VII, il quale unì il complesso al monastero di Cluny in Borgogna (facendo sì che fosse l’abate del cenobio francese a nominare quello di Polirone) aumentandone l’attività di miniatura, edificando chiese e chiostri e ospitando personaggi illustri come Sant’Anselmo da Baggio e Bonizone di Sutri.

In questo periodo il monastero si arricchì inoltre di terre, di una rete di priorati dipendenti e di monasteri aggregati, una sorta di Cluny dell’Italia Settentrionale e quindi un centro fondamentale della Riforma della Chiesa.

Grazie a Guido Gonzaga (abate commendatario del monastero, poi titolare della prepositura) il Monastero entra nel 1420 nell'appena costituita Congregazione di Santa Giustina di Padova. Non si tratta solo di un cambiamento religioso, ma di una vera e propria "renovatio" nell’edilizia, nell’economia, nella cultura.

Il monastero assume la forma e la struttura che conserva ancora oggi. Nello stesso periodo i monaci ricoprono un ruolo attivo nelle riforme agrarie dell’epoca, attuando opere di bonifica e mutando i contratti con i coloni, obbligandoli a consegnare loro un terzo del raccolto. Queste causarono forti contrasti che caratterizzarono i rapporti tra i contadini e il monastero nel secolo successivo.

All'inizio del XVI sec. Polirone diventa quindi un centro intellettuale attivo, ospitando importanti studi teologici e filosofici.

Sempre in quegli anni, Gregorio Cortese commissiona ad Antonio Allegri, detto il  Correggio, un'opera per il refettorio monastico e a Giulio Romano il restauro e l'ampliamento della chiesa della basilica abbaziale, che si impreziosisce di decorazioni classicheggianti e a grottesche.

Nel Cinquecento l'abbazia raggiunge quindi un eccezionale splendore, tanto che tra i numerosi ospiti si contano personalità illustri quali Martin Lutero, Paolo III, Giorgio Vasari, Palladio e Torquato Tasso.

È il 1609 quando una rovinosa inondazione del Po provoca danni incalcolabili, seguiti, vent'anni dopo, dai danni perpetuati dagli eserciti stranieri. Nel corso della conquista del ducato di Mantova, infatti, le truppe imperiali rimasero nell’abbazia per circa due anni, per poi lasciare il posto ai francesi che ne proseguirono l’impoverimento.

Nel corso della peste del 1630, inoltre, si fu addirittura costretti, nell'esiguo tentativo di arginare la crisi, a vendere il corpo di Matilde di Canossa e di una parte della prestigiosa biblioteca.

Una seppur modesta ripresa economica cominciò a intravedersi nel XVIII secolo (quando il complesso era sotto il controllo di austriaci e francesi), grazie all'opera di due importanti personaggi: da una parte, Maria Teresa cercò di accontentare  le esigenze dei coloni, ponendo così fine ad una secolare lotta fra i monaci e i contadini, che nel 1519 aveva provocato addirittura l'uccisione di Frà Bonaventura; dall'altra, l'ultimo abate Mauro Mauri, cercò di far fronte al rischio della soppressione promuovendo tra il 1790 e il 1797 alcuni importanti interventi.

Vennero allora restaurati vari ambienti, sistemati la biblioteca e l'archivio, arricchita la pinacoteca con antiquaria e stampe e creata un'Accademia letteraria al fine di evitare la chiusura, prevista per quegli enti ecclesiastici che non risultassero di pubblica utilità.

Nonostante l'impegno profuso, nel marzo del 1797, con l'arrivo delle truppe napoleoniche, giunse la tanto temuta soppressione e la vendita del patrimonio artistico del complesso, che finì dunque per disperdersi, ad eccezione di quello contenuto nella chiesa abbaziale, che diventa di proprietà parrocchiale, e dei preziosi manoscritti confluiti nella biblioteca di Mantova.