La presenza di una chiesa con il titolo di Cattedrale ad Asola è dovuta ad una autonomia rispetto alle Diocesi di Mantova e Brescia perdurata dal 1509 al 1818.

Nonostante sia oggi la più importante, non fu la prima chiesa del borgo. Tale ruolo era di una pieve dedicata a S. Maria Assunta, costruita intorno all'anno mille e demolita nel 1564, che sorgeva ad un chilometro dal borgo attuale ovvero nel centro dell'antico borgo. La nuova città murata aveva due chiese: la chiesa di S. Erasmo, che divenne un teatro nel 1890, e la Chiesa di S. Andrea Apostolo e S. Maria Assunta, che divenne Cattedrale.

L'inizio della sua costruzione risale al 1377 e l'ubicazione era pressoché al centro del quadrilatero murato. Come spesso accadde nella storia, nel secolo successivo si decise per l'ampliamento anche in seguito a notevoli danni provocati all'edificio dal perdurare di guerre sul territorio.

Alla data del 18 marzo 1470, dopo una consistente raccolta di fondi, la città decise di ampliare il monumento mantenendone abside, presbiterio e campanile. I documenti ci rivelano il nome dell'architetto, Guglielmo Cremonese, ed il giorno della posa della prima pietra, il 19 agosto del 1472 con la benedizione dell'abate e alla presenza del podestà.

I lavori terminarono nel 1514 quando la chiesa era già consacrata da dodici anni. Fu affrescata ed abbellita da opere d'arte nel corso del Cinquecento da artisti di fama quali Alessandro Bonvicino, detto il Moretto e Girolamo Romani, detto il Romanino.

Il XIX secolo non fu un buon periodo per la cattedrale che subì le trasformazioni di rito di tanti altri monumenti ecclesiastici: la copertura degli affreschi della parte inferiore con intonaci durante l'occupazione di Napoleone I e l'uso come magazzino a metà Ottocento con Napoleone III.